糖尿病的综述参考文献4篇

时间：2022-09-16 17:30:05 来源：网友投稿

糖尿病的综述参考文献4篇糖尿病的综述参考文献　经验交流　2012年第9卷第25期　药品评价　35Experience葡萄糖是细胞生长的重要调节因子，骨骼肌是全身利用葡萄糖的重要组织下面是小编为大家整理的糖尿病的综述参考文献4篇,供大家参考。

糖尿病的综述参考文献4篇

篇一：糖尿病的综述参考文献

交流

　2012年第9卷第25期

　药品评价

　35Experience葡萄糖是细胞生长的重要调节因子，骨骼肌是全身利用葡萄糖的重要组织之一。

　研究表明葡萄糖灌注后约75%的糖被骨骼肌摄取，骨骼肌既是胰岛素作用的重要靶组织，也是胰岛素抵抗的主要部位[1,2]。

　当机体血糖升高时，骨骼肌的各种类型细胞及基质均可受损，因此骨骼肌成为糖尿病损害的主要靶器官之一，同时肌肉病变和损害到一定程度，又加重了外周胰岛素的抵抗，使机体的糖相关代谢紊乱进一步加重[3]。

　本文就糖尿病引起骨骼肌病变作一综述。

　糖尿病骨骼肌肌病包括糖尿病肌病(Diabetic Myopathy， DM)和横纹肌溶解症(Rhabdomyolysis，合并糖尿病酮症和非酮症糖尿病昏迷时)。

　广义的糖尿病肌病包括糖尿病心肌病和糖尿病平滑肌病，这两种疾病和横纹肌溶解症不是本文的讨论范围。发病机制和病理研究糖尿病肌病的具体发病机制目前尚不明确[3]，最为学者接受的致病机制是糖尿病的微小血管病变和大血管动脉粥样硬化引起肌肉缺血，从而产生一系列炎性免疫反应致肌肉病变坏死，在致病范围到达一定水平产生临床症状[4]。

　通过肌肉活检和糖尿病动物模型的研究主要有如下的可能因素参与。1. 血管因素1.1 血管基底膜增厚

　基底膜增厚是糖尿病微血管病变的特征性病理改变之一，糖尿病肌肉组织超微结构和主要病理改变(见图1， 2) [5-7]。

　由于基底膜增厚，加大了血液和组织间物质交换距离，阻碍氧弥散和代谢物质交换，加重肌肉组织缺氧和损伤。

　电镜发现微血管变化：

　肌细胞间的毛细血管内皮细胞损伤程度不同，轻者胞饮泡增多，形成穿皮性管，或充满整个内皮细胞胞浆；重者细胞内可出现70%的溶解区，其中有较大的空胞饮泡及低电子密度颗粒状或云絮状蛋白质沉积，也可见胞体完全溶解消失，导致基底张华　硕士生导师 , 卫生部北京医院神经内科主任医师，主要从事神经免疫学方面工作。

　在日本京都国立宇多野病院做访问学者近3年，先后担任的社会兼职包括：

　国际多发性硬化论坛委员会委员，中华医学会神经免疫学分会委员，中国免疫学会神经免疫学分会委员，北京神经科学理事会理事, 北京中西医结合学会神经内科专业委员会副主任委员，《英国医学杂志中文版》通讯编委，《中国神经免疫学和神经病学杂志》编委，《中华临床医师杂志》特邀审稿专家等。

　书写和参与完成论文1 00余篇、论著6部。Summary of diabetic myopathy糖尿病肌病综述卫生部北京医院神经内科神经免疫中心　殷剑张华中图分类号

　587. 1 　　文献标识码　A　　文章编号　1 672-2809(201 2)25-0035-07关键词

　糖尿病；肌病；横纹肌万方数据

　经验交流E36

　药品评价

　2012年第9卷第25期Experience膜裸露，形成了“无细胞性微血管” (图1)。

　周细胞也可见丰富的胞饮泡。

　普遍看到血管基底膜显著增厚，内皮细胞和周细胞的基底膜均增厚几倍至几十倍，呈中电子密度，或均质状，或复层化，各层间可见少许散在的胶原纤维和变性的细胞碎片。

　也可见一些毛细血管内皮细胞增生，血管几近闭塞。

　偶见细胞核及核仁巨大的内皮细胞。1.2 新生血管数量减少

　近年来，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)在骨骼肌生长发育、肌肉内血管生成和肌肉损伤后修复中的作用逐渐受到关注。

　糖尿病患者腓肠肌肌肉活检结果提示，糖尿病骨骼肌中闭塞血管周围侧支血管明显减少，其中bFGF和VEGF在动脉阻塞病理进展及侧支血管建立过程中均起着极其重要的作用[8]。

　国内外学者发现高糖环境会抑制肌肉bFGF mRNA 的表达，并使bFGF发生非酶蛋白糖基化，引起内源性bFGF的破坏和bFGF促有丝分裂活性的丧失，

　bFGF量和活性的下降可能是导致糖尿病患者肌肉萎缩和肌肉无力的重要原因之一。

　在动物实验中还发现，糖尿病大鼠缺血骨骼肌VEGF呈低水平表达[9]。

　因此VEGF水平下降可能也是糖尿病骨骼肌萎缩的重要原因之一。1.3 非酶蛋白糖基化

　实验中发现非酶蛋白糖基化这一蛋白质修饰过程对肌球蛋白(myosin)的结构和功能有显著的影响，主要是肌球蛋白的力学下降，并与葡萄糖的剂量呈正相关[10]。

　另外，非酶蛋白糖基化会引起骨骼肌微血管基底膜增厚，影响肌组织的代谢物质交换，加重其缺血、缺氧损害。1.4 糖代谢紊乱也可引起周细胞(又称rouget cell或壁细胞)变化

　周细胞缺失使微血管失去完整性。

　理论上周细胞数量越少，被覆率越低，则微血管屏障功能越差[6]。2. 代谢因素2.1 氧化应激

　氧化应激是指体内活性氧化物质(ROS)的产生和抗氧化防御体系之间失衡，从而导致组织损伤的一种状态。

　是糖尿病多种并发症产生的核心经典代谢因素。

　Brownlee提出，高血糖导致内皮细胞线粒体生成超氧阴离子增多。

　而超氧阴离子增多会进一步引起糖基化终产物(AGEs)的形成、多元醇旁路激活、蛋白激酶C途径和氨基己糖途径的激活，引起细胞功能紊乱，导致并发症的发生[11-14]。2.2 线粒体损伤

　线粒体是细胞的氧化中心，糖尿病肌组织的线粒体形态失常(图1)，多数呈现扩张，可见嵴断裂、基质溶解、空泡形成，甚至结构完全破坏等变化。

　线粒体损伤后，还可导致糖尿病患者骨骼肌内自由肉毒碱不足，线粒体对长链脂肪酸的转运受到限制，脂质在线粒体旁堆积，加上大量脂肪酸氧化后聚图1

　 ①肌细胞内膜下、肌原纤维间均可见大量糖原颗粒及均质状或颗粒状蛋白质沉着( × 1 2400) ； ②肌细胞内线粒体聚集一体形成巨大髓磷(× 30000) ； ③肌细胞间微血管基底膜增厚，复层化，其间有胶原纤维及均质状或颗粒状蛋白质沉着，并见细胞碎片和髓磷体(× 7500)； ④微血管内皮细胞坏死、崩解、脱落，形成“无细胞性微血管” ，其基底膜显著增厚(× 1 9500)。图2

　肌纤维萎缩变性坏死，间质充血水肿，纤维增生，可见炎症细胞浸润(HE× 400)万方数据

　经验交流

　2012年第9卷第25期

　药品评价

　37Experience集的代谢产物，引起细胞内酶系统活性的降低，最终整个骨骼肌细胞出现病理改变，发生肌组织的变性、崩解。

　有作者发现在尾静脉内注射链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型中， 1个月糖尿病大鼠股四头肌组织总超氧化物歧化酶活性与对照组相比明显增高， 3个月后指标开始正常化。

　说明糖尿病大鼠早期股四头肌就已存在明显的氧化应激，氧化应激在糖尿病肌病的发生发展中起重要作用[15]。

　形态学观察表明，在糖尿病大鼠3个月时股四头肌出现病理改变，随着病程的延长，病理改变越严重。

　有研究表明，在链脲佐菌诱导的糖尿病大鼠，氧化应激使肌性调节因子表达下降，肌肉增强因子1(MEF-1)DNA结合活性降低，肌肉肌酸激酶的合成以及肌浆球蛋白的重链和轻链受损。

　结果提示，氧化应激启动了使肌肉受损以及肌肉修复受阻的级联放大反应[16]。2.3 晚期糖化终末产物(AGEs)形成

　葡萄糖上升引起AGEs形成增加[17]。

　过多的氧自由基引起细胞膜损伤，导致细胞的结构和功能损伤，还会导致骨骼肌的胰岛素抵抗。

　Amber发现糖尿病大鼠存在肌肉膜修复障碍。

　此修复缺损可被长时间暴露在高糖培养的肌肉细胞中模拟。

　同时发现AGE的形成如果被抑制，可以消除这种糖诱导肌肉细胞修复障碍。

　高糖的条件缺乏下，可以通过提高AGE结合其受体(RAGE)，或仅仅是增加肌肉细胞AGEs的浓度，肌肉细胞修复障碍可以被诱导出来。

　说明AGE的形成和RAGE的结合在糖尿病肌肉病变中起重要作用，并通过损害肌肉细胞的膜修复而致病[18]。2.4 蛋白激酶C(PKC)

　PKC处于细胞内众多信号通路的中心，具有重要的生理功能。

　高血糖状态下，二脂酰甘油(DAG)合成增加，激活PKC引起骨骼肌病变。PKC可以间接或直接地影响糖原的合成，而肌肉组织正是利用糖原和葡萄糖作为能量来源来保持细胞的正常结构和功能的。

　PKC通路的激活与多元醇通路、己糖胺通路、 AGEs通路等各种通路的激活同时存在，并且互为因果，在血管损伤过程中相互促进。

　腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性降低， AMPK是一种重要的应激蛋白激酶，可以协调机体内代谢和能量需要，在骨骼肌中具有促进葡萄糖摄取，

　在肝脏抑制肝糖原生成的作用。

　当AMPK数量减少或活性降低时，骨骼肌代谢紊乱，引起或加重糖尿病骨骼肌病变。

　有研究显示，药物或运动均能增加正常人类肌肉组织、链脲佐菌素糖尿病模型小鼠及2型糖尿病患者肌肉组织中的AMPK的活性[18,19]。2.5 葡萄糖转运蛋白 4(GLUT4)缺乏

　在骨骼肌细胞上，葡萄糖载体GLUT4 无论是基础状态或在胰岛素刺激下，对葡萄糖转运都起重要和决定作用。

　而这种载体仅存在于细胞质膜(plasma membrane，

　PM)和细胞内膜(intracellular membrane， IM)，即细胞器膜上[6]。

　胰岛素的作用之一就是使高尔基体囊泡池中的GLUT4转运到细胞膜，从而促进葡萄糖进入细胞。Shulman等采用放射性核素示踪方法发现，在胰岛素抵抗患者骨骼肌中的葡萄糖浓度降低，且与GLUT4的浓度与活性的降低有关[20]。

　通过基因敲除的方法，发现GLUT4纯合子基因敲除鼠表现出中度高血糖、脂代谢异常等多方面异常，提示GLUT4不仅是转运子，也是整体葡萄糖代谢的调节因子[21]。

　GLUT4的减少既可以发生在蛋白质转录过程，也可能发生在翻译水平。

　分子生物学研究发现，糖尿病大鼠骨骼肌细胞中GLUT4 mRNA含量明显低于正常，使GLUT4表达减少，导致高血糖状态下骨骼肌细胞转运和摄取葡萄糖的能力降低[22]。2.6 泛素蛋白水解酶复合体通路激活

　糖尿病患者的胰岛素绝对或相对不足，使泛素蛋白水解酶复合体通路激活，肌肉蛋白质代谢呈负平衡，导致肌肉逐渐萎缩。

　胰岛素通过对此通路的调节在骨骼肌蛋白更新中起重要的作用。2.7 钙超载降低

　动物实验发现，高血糖会使骨骼肌钙超载降低40%[23]。

　肌细胞中线粒体和肌浆网的损害，在细胞内钙的失衡中起重要的作用。

　钙离子的缺乏使肌肉收缩的启动过程受到影响，导致了肌无力。也有研究发现糖尿病肌组织中存在明显的细胞凋亡前状态，细胞凋亡相关分子Fas/Fasl和caspase23有明万方数据

　经验交流E38

　药品评价

　2012年第9卷第25期Experience显表达，电镜下表现与细胞凋亡早期改变相一致[24]，提示细胞凋亡通路参与骨骼肌病变的可能性。3.神经性因素肌肉中的周围神经纤维、雪旺细胞均有超微结构改变。

　山梨醇和果糖的聚积，引起雪旺细胞及神经纤维的肿胀。

　高血糖竞争性抑制肌醇的摄取及合成，导致钙调节蛋白和Na+-K+-ATP酶活性的降低，神经细胞及神经纤维的钠浓度升高及水肿，影响了神经传导速度。

　高血糖引起的氧化应激增强亦加重了神经组织的损伤。

　血管病变导致了神经缺血，血管活性因子对血管舒缩功能调节的异常，均是糖尿病神经病变的重要因素。

　周围神经支配肌肉，同时提供多种神经生长因子如脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor， BDNF)和神经营养素23(neurotrophic23， NT23)以及物质，可以通过刺激运动神经元分化和促进其存活来恢复肌肉质量。临床特点和诊断糖尿病肌病，最初在1 965年Stener首先报道类似疾病，特点是肿瘤样局灶性肌变性肌病。

　当时使用的诊断是糖尿病缺血性肌病(diabetic muscle infarction) 。

　在以后的临床实践中使用过糖尿病肌坏死(myonecrosis)，糖尿病近端肌萎缩症等名词描述类似的糖尿病相关的骨骼肌病变。

　现代临床认为糖尿病肌病是一谱系疾病，包括肌肉出血，心肌梗死、坏死、纤维化和脂肪萎缩。1. 临床特点[4,25-34]1965年以后，类似人群糖尿病肌病的报道并不是很多，糖尿病肌病是一种较易被忽视的糖尿病并发症，易漏诊、误诊，多发生在病程长、

　血糖控制不佳的患者。

　起病初期常有肌肉疼痛，

　随后出现局部皮肤肿胀(见图3)及肿块。目前未见大组的临床流行病学调查资料。

　文献推测占糖尿患者群发生率大约是0.8%。

　2004年有作者检索全世界的英文医学文件检索到116例患者。

　其中大多是1型糖尿病患者， 113例患者最初的糖尿病肌病发生在大腿肌肉占80％，发生在小腿肌肉仅17％，大腿和小腿肌肉同时受累占2％，只有一例患者上肢受累。

　在相同或不同部位的复发是常见的。

　在84例综述患者中45％复发。

　双侧肌群同时受累产生临床症状仅占所有糖尿病肌病的1/3。

　大约97%的患者有其他糖尿病小血管病变的并发症(80%糖尿病肾病， 64%周围神经病，60%糖尿病视网膜病变)。

　在美12例糖尿病肌病的患者中有9例糖化血红蛋白测定>7%。

　股四头肌为最常见的受累部位，其他肌肉也可受累，以单侧多见。

　临床特征参见表1。但近来研究和上述临床特点报道不符合。

　2010年Huang报道在过去79个月内随访中，发现16例确诊糖尿病肌病。

　14例(88％)患者有2型糖尿病， 1型糖尿病占(12％)。

　4例(25％)有多个位置的疾病。

　在大腿受累中的糖尿病肌病，大腿前肌群均受累，在小腿受累中的糖尿病肌病，小腿后部肌群(90％)的影响。

　8例患者出现四肢肌梗塞和坏死。

　在大多数情况下，血沉、肌酸激酶水平、糖化血红蛋白水平明显升高。

　合并糖尿病小血管并发症肾病(50％)、神经病变(50％)、视网膜病变(38％)。2. 实验室检查如肌酶和血沉敏感性尚好，对诊断有一定的帮表1 116例DM病患者临床和实验室特点总结临床及实验室特点年龄(平均)41岁男/女55/61糖尿病持续时间平均15年1型糖尿病(%)74视网膜病变， N(％)60肾病， N(％)80周围神经病变， N(％)64急性起病，症状， N(％)90肿痛， N(％)99摸到肌肉肿块， N(％)白细胞计数>11× 109/L， N(％)4435ESR> 50mm/h， ...

篇二：糖尿病的综述参考文献

６］　ＡｂｒａｍｏｗｉｔｚＭＫ，ＭｅｌａｍｅｄＭＬ，ＢａｕｅｒＣ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｏｒａｌｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣＫＤ［Ｊ］．ＣｌｉｎＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２０１３，８（５）

　：

　７１４７２０．［７］　ｄｅＢｒｉｔｏＡｓｈｕｒｓｔＩ，ＶａｒａｇｕｎａｍＭ，ＲａｆｔｅｒｙＭＪ，ｅｔａｌ．ＢｉｃａｒｂｏｎａｔｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｓｌｏｗｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＫＤａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２００９，２０（９）

　：

　２０７５２０８４．［８］　ＬｆｂｅｒｇＥ，ＧｕｔｉｅｒｒｅｚＡ，ＡｎｄｅｒｓｔａｍＢ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｏｎｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ，２００６，４８（３）

　：

　４１９４２９．［９］　ＢｏｓｓｏｌａＭ，ＧｉｕｎｇｉＳ，ＴａｚｚａＬ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｔｅｒｍｏｒａｌｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｄｏｅｓｎｏｔｉｍｐｒｏｖｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎｌｅｖｅｌｓｉｎｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＮｅｐｈｒｏｎＣｌｉｎＰｒａｃｔ，２００７，１０６（１）

　：

　ｃ５１５６．［１０］汪鹏，牛建英，顾勇，等．维持血透患者代谢性酸中毒与营养状况的关系［Ｊ］．中国临床医学，２００７，１４（１）

　：８６８８．（收稿日期：

　２０１４０３１３）· 论著 ·糖尿病前期患病率调查的文献分析基金项目：２０１２年度国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题（ＪＤＺＸ２０１２００２）作者简介：

　李雪苓，主任医师，Ｅｍａｉｌ：

　ｋｅｙａｎｋｅ６６６＠１６３．ｃｏｍ通信作者：

　杨骏，主任医师，办公电话：

　（０５５１）

　６２８３８５８１李雪苓（１．安徽中医药大学第一附属医院，合肥２３００３１；２安徽中医药大学）１，杨骏１，徐桂琴１，王清２，何斌１，王欢１，蒋文晶１，刘媛媛１［摘要］　目的　了解我国糖尿病前期患病率研究的现状。

　方法　借鉴循证医学全面文献检索的方法，运用ｎｏｔｅＥｘｐｒｅｓｓ文献管理软件对下载文献进行管理，通过一定的纳入排除标准，对纳入文献进行文献计量分析。

　结果　纳入的８７篇文献发表在６１种杂志上，各年份发表的文献基本呈逐年递增的趋势，现有的调查研究在人群和地区上的分布不均衡，文献报道中所采用的现场调查方式和诊断标准各不统一，各文献报道的患病率差异较大。

　结论　应合理选择现场调查方式和选择公认的诊断标准，提高研究质量与数据的可比性；应加大对糖尿病前期研究的投入，尤其增加对西部地区研究的支持力度；增强医疗卫生领域在糖尿病前期研究中的主导作用。［关键词］　糖尿病前期；患病率；流行病学研究中图分类号：

　Ｒ５８７　　　文献标识码：

　Ａ　　　　　　ＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２６７９０．２０１４．０５．００６Ｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓ　ＬＩＸｕｅｌｉｎｇ，ＹＡＮＧＪｕｎ，ＸＵＧｕｉｑｉｎ，ＷＡＮＧＱｉｎｇ，ＨＥＢｉｎ，ＷＡＮＧＨｕａｎ，ＪＩＡＮＧＷｅｎｊｉｎｇ，ＬＩＵＹｕａｎｙｕａｎ（ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｅｆｅｉ２３００３１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：

　ＹＡＮＧＪｕｎ，ｔｅｌ：

　（０５５１）

　６２８３８５８１［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓｉｎＣｈｉｎａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＵｓｅｔｈｅＥｖｉｄｅｎｃｅＢａｓｅｄＭｅｄｉｃｉｎｅｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄｍｅｔｈｏｄｓｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｔｒｉｅｖａｌ，ｔｈｅｎｏｔｅＥｘｐｒｅｓｓｓｏｆｔｗａｒｅｗａｓｔａｋｅｄｔｏｍａｎａｇｅｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｔｈｅｉｎｃｌｕｄｅｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｗｅｒｅｔａｋｅｄｂｙｍｅｔｒｏｌｏｇｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｅｉｇｈｔｙｓｅｖｅｎｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｗｅｒｅｂｒｏｕｇｈｔｉｎｔｏａｎａｌｙｓｉｓ，ｗｈｉｃｈｗｅｒｅｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎ６１ｋｉｎｄｓｏｆｊｏｕｒｎａｌｓ．Ｔｈｅｒｅｈａｄｂｅｅｎａｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｐｕｂｌｉｓｈｅｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｙｅａｒｂｙｙｅａｒ．ｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｈａｄｂｅｅｎｕｎｂａｌａｎｃｅｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｉｏｎ，ｔｈｅｓｔｙｌｅｏｆｔｈｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｗａｓｎｏｔｕｎｉｆｉｅｄａｎｄｔｈｅｄｆｆｅｒｅｎｔｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓｗａｓｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅｓｕｉｔａｂｌｅｓｔｙｌｅｏｆｔｈｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｅｒａｌｌｙａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｓｈｏｕｌｄｂｅｃｈｏｏｓｅｄｉｎｏｒｄｅｒｔｏｉｍｐｒｏｖｅｒｅｓｅａｒｃｈｑｕａｌｉｔｙａｎｄｃｏｍｐａｒａｂｉｌｉｔｙｏｆｄａｔａ，ｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｖｅｓｔｍｅｎｔｏｆｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎｔｈｅｔｈｅｗｅｓｔａｒｅａ；ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｔｈｅｌｅａｄｉｎｇｒｏｌｅｏｆｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓｓｔｕｄｉｅｓｉｎｍｅｄｉｃａｌａｎｄｈｅａｌｔｈｆｉｅｌｄ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　Ｐｒｅｄｉａｂｅｔｉｃｓｔａｔｅ；Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ；ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃＳｔｕｄｉｅｓＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＡｎｈｕｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌ·３６４·中国临床保健杂志　２０１４年１０月第１７卷第５期　ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌ．１７，ＮＯ．５

　　　糖尿病前期又称糖调节受损，是介于正常血糖和糖尿病之间的一种糖代谢异常，是糖尿病自然病程的一个前期阶段，包括空腹血糖受损（ＩＦＧ）

　和糖耐量异常（ＩＧＴ）

　，两者可单独或合并出现国学者杨文英等组织对全国１４个省市的最新调查资料显示，我国２０岁以上成人糖尿病发病率９．７％，糖尿病前期发病率１５．５％，成人糖尿病患者约有９２４万，糖尿病前期患者约有１４８２万用文献计量的方法对我国近十年发表在中文期刊上［１］。

　由我［２］。

　本研究运的糖尿病前期患病率研究文献进行分析，以全面了解糖尿病前期患病率研究的现状，为以后的研究提供参考。１　材料与方法１．１　文献纳入及排除标准　文献纳入标准：

　①２００４－２０１３年发表在国内杂志； ②运用流行病学调查的方法调查糖尿病前期的患病率。

　文献排除标准：

　①重复报道及一稿两投的文献； ②未报道调查对象的纳入标准； ③综述类的文献。１．２　检索策略和筛选　以题名或主题词分别为“ 糖尿病前期；葡萄糖调节受损；葡萄糖耐量受损；空腹血糖受损 ” 为检索词，选择中国知网数据库为主，辅以维普期刊资源整合服务平台、万方数据库、中国疾病知识总库循证医学库进行检索，全面收集糖尿病前期患病率调查的文献。

　运用ｎｏｔｅＥｘｐｒｅｓｓ文献管理软件对下载文献进行管理，在检索到的题录中，按照文献纳入排除标准，通过阅读文献题名和摘要进行初筛，对剩下的文献通过阅读全文进行筛选。１．３　数据提取与分析　采用ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ软件对纳入文献的篇名、发文时间、发文期刊、研究现场、基金支持情况、第一作者单位、现场调查方式、研究人群、诊断标准和患病率等数据进行提取，采用ＳＰＳＳ１１．０统计软件软件进行描述性统计分析。２　结果２．１　文献检索结果　中文数据库初检文献２７３４篇，初筛后获得文献１１９８篇，阅读文献题名和摘要后获得文献１０２篇，逐篇阅读进一步剔除文献１５篇，最终纳入文献８７篇。２．２　基金支持情况及著者单位分布　８７篇文献中，有３０篇文献标明有基金支持（占３４．４８％）

　。

　文献著者（指第一作者）

　分布在７３家单位，其中医疗卫生专业机构发表论文６４篇，占７３．５６％，公共卫生机构发表论文２３篇，占２６．４４％。２．３　发文年代分布　２００４－２０１２年发表的文献篇数基本呈逐年上升趋势（２０１３年的文献未收集全，发表的１篇文献不进行统计）

　，见图１。２．４　发文期刊分布　８７篇文献分布在６１种杂志上，见表１。表１　纳入文献的发文期刊分布杂志名称篇数（％）６（６．９０）６（６．９０）４（４．６０）３（３．４５）３（３．４５）３（３．４５）６２（７１．２６）中国糖尿病杂志现代预防医学中国慢性病预防与控制中国全科医学中国公共卫生中华流行病学杂志其他５５种杂志（刊登１～２篇）２．５　调查现场分布　８７篇文献均为在各省区内调查的文献，共有２５个省、自治区或直辖市在各自辖区内开展了调查，其中有１１个省、自治区或直辖市发文３篇或３篇以上见图２。２．６　研究人群分布　研究人群包括普通的社区居民（１８～８０岁年龄段在内的大众人群，性别不限）

　和其他人群（条件限制细化选择：

　社区妇女、儿童和青少年、老年人群、部队官兵、矿区人群、大工业区人群、服刑罪犯、非内分泌科门诊就诊人群、少数民族等）

　，其中关于普通社区居民的文献为６６篇，占７５．８６％。２．７　调查方式分布　纳入文献所采用的调查方式可归纳为如下几种：

　①普遍调查（对调查对象的每个部分每个分子毫无遗漏的逐个调查）

　，占１２．１４％； ②典型调查（指从调查对象的总体中选取一个或几个具有代表性的单位，如个人、群体、组织、社区等等，进行全面、深入的调查）

　，占３８．４４％； ③抽样调查（指从调查对象的总体中抽取一些个人或单位作为样本，通过对样本的调查研究来推论总体的状况）

　，占２９．３３％； ④多种调查方式相结合，占８．９％。２．８　诊断标准分布　纳入文献所采用的诊断标准有以下４种：

　①世界卫生组织（ＷＨＯ）

　规定的糖尿病前期诊断标准（４４．８３％）

　］、ＷＨＯ２００３［１篇（１．１５％）

　］、ＷＨＯ２００６［１篇（１．１５％）

　］； ② 美国糖尿病协会诊疗标准（ＡＤＡ）ＡＤＡ２００３［２２篇（３．４５％）

　］、ＡＤＡ２０１２［１篇（１．１５％）

　］； ③美国临床内分泌医师协会（ＡＡＣＥ）

　糖尿病前期指南［１篇［３］，包括３个版本：

　ＷＨＯ１９９９［３９篇［４］，包括４个版本：

　ＡＤＡ１９９７［６篇（６．９０％）

　］、（２５．２９％）

　］、ＡＤＡ２００５［３篇·４６４·中国临床保健杂志　２０１４年１０月第１７卷第５期　ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌ．１７，ＮＯ．５

　表２　纳入文献中报道的糖尿病前期患病率分布情况５％～５（５．７５）２（３．０３）调查范围篇数８７６６１％～１（１．１５）０（０．００）３％～２（２．３０）０（０．００）７％～９（１０．３４）６（９．０９）９％～１１（１２．６４）９（１３．６４）１１％～１７（１９．５４）１５（２２．７３）１３％～２２（２５．２９）２１（３１．８２）１５％～１５（１７．２４）１３（１９．６７）２０％～５７％５（５．７５）０（０．００）全部人群社区人群　　注：为非内分泌科门诊就诊人群（１．１５％）

　］； ④ 《中国糖尿病防治指南》（１．１５％）

　］； ⑤《上海市社区糖尿病防治工作指南》［１（１．１５％）

　］。

　纳入文献所使用的诊断标准种类繁多，其中 ≥２种诊断标准有（６．９０％）

　文献没有注明（或没有采用）

　任何的诊断标准。２．９　患病率分布　纳入的８７篇文献糖尿病前期患病率为２．２０％～５６．６３％，其中针对普通社区居民的６６篇研究文献糖尿病前期患病率为５．４０％～１３．５２％，见表２。

　各个文献报道的糖尿病前期患病率波动较大，其中糖尿病前期患病率 ≥２０％的全部为非内分泌科门诊的就诊人群。３　讨论纳入文献中有３４．４８％的文献标明有基金支持，可见我国对糖尿病前期患病率研究的基金支持力度较强。

　图１显示，各年份发表的文献基本呈逐年递增的趋势。

　由此可见，糖尿病前期问题已引起政府和医疗卫生机构足够的重视。

　图２显示，我国对西部地区的研究较少，建议政府加强对西部地区［５］［１５篇（５．７５％）

　，有６篇糖尿病前期调查研究的支持力度。从文献著者的单位分布来看，目前开展此类研究的主要为医疗卫生专业机构，公共卫生机构发表的文献仅占２６．４４％。

　表１显示，发表文章较多的期刊也主要为在公共卫生类杂志，糖尿病的专业杂志也有涉及。各类调查方式均有其优缺点，纳入文献中有４４％的文献仅采用了典型调查，这可能直接影响到研究结果的准确性。

　建议在今后的研究中尽量采用普遍调查和抽样调查相结合的调查方式，尽量避免调查方式对研究结果造成的影响。纳入文献所使用的诊断标准种类繁多，不同系统的诊断标准显然会得到不同的研究结果，同一系统内不同版本的诊断标准也会对研究结果产生影响。

　然而，其中有６．９０％的文献没有注明（或没有采用）

　任何的诊断标准，这将直接影响研究数据的质量和可比性。

　在今后的研究中，要注重诊断标准的统一使用和规范使用。表２显示，各文献报道的时点患病率波动较大，究其原因，一方面可能与研究人群、所采用的调查方式以及诊断标准的差异有关；另一方面也反映出部分研究结果可能存在质量问题。

　因此，在利用现有数据时不能仅凭单个研究的结果作为决策依据，要根据各种情况，将多个研究结果进行综合分析，然后选择参考。糖尿病前期患者在未来数年内可发展成临床糖［６］。

　糖尿病作为重要的公共医疗卫生问题已尿病经成为我国和国际社会的共识，由医疗卫生专业机构开展大规模的流行病学研究会受到自身人、财、物等客观条件的限制。

　因此，建议由公共卫生机构作为主导开展糖尿病前期流行病学研究，医疗卫生专业机构转而提供技术支持，以更好地整合现有资源，充分发挥公共卫生服务体系在糖尿病前期防治中的作用。（本文图１，２见插图５－１）参考文献［１］　张阳阳，刘文君，徐丽梅．中、西医对糖尿病前期（调节受损）

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　糖尿病前期患病率调查的文献分析糖尿病前期患病率调查的文献分析作者：李雪苓，杨骏，徐桂琴，王清，何斌，王欢，蒋文晶，刘媛媛， LI Xueling，YANG Jun， XU Guiqin， WANG Qing， HE Bin， WANG Huan， JIANG Wenjing， LIUYuanyuan作者单位：李雪苓,杨骏,徐桂琴,何斌,王欢,蒋文晶,刘媛媛,LI Xueling,YANG Jun,XU Guiqin,HEBin,WANG Huan,JIANG Wenjing,LIU Yuanyuan(安徽中医药大学第一附属医院,合肥,230031)，王清,WANG Qing(安徽中医药大学)刊名：中国临床保健杂志英文刊名：Chinese Journal of Clinical Healthcare年，卷(期)：

　参考文献(6条)参考文献(6条)2014(5) 1.张阳阳;刘文君;徐丽梅中、西医对糖尿病前期(调节受损)研究的概况[期刊论文]-贵阳中医学院学报 2011(06)2.Yang SH;Dou KF;Song WJ Prevalence of diabet...

篇三：糖尿病的综述参考文献

6 心血管病防治知识2014 年第 4 期糟综述及其他舟

　糖尿病心血管自主神经病变的诊治进展张文涛李社莉 ( 陕西省延安市延安大学附属医院，陕西延安 716000) 在世界范围内，随着人们静坐的生活方式、人口

　老龄化及肥胖，使得 2 型糖尿病的发病率迅速增加。糖尿病可引起多种急慢性并发症，糖尿病心血管自主神经病变(CAN)是一种因长期高血糖使得心脏交感神经传出支发生病变引起心律异常、血管舒缩功能异常的严重的、常见的糖尿病慢性并发症。

　主要表现为体位性低血压、静息时心动过速和无症状性心肌缺血。无糖尿病的心血管事件多发生在晨起时，糖尿病心血管事件在清晨并未增加，而是在一天的时间内相对均匀分布， CAN 与糖尿病病情严重程度关系密切，控制不良者居多，患病率随年龄的增长而上升，以 50— 60 岁居多，我国以 2 型糖尿病患者占绝大多数，大都起病缓慢，有的早期无明显症状，临床表现较复杂，缺乏特异性，易被糖尿病其他相关并发症、并存症所掩盖。

　一旦发生多不可逆严重影响患者预后。

　本文主要介绍 CAN 的诊断及治疗方面的研究进展。

　1 CAN 的诊断 1． 1心血管反射试验(C RT) 目前临床上已得到广泛应用与肯定的测试自

　主功能的金标准是 Ewing 提出 5种试验，内容包括：

　①深呼吸心率反应，评估深呼吸时心率的变化，是最常在临床上被应用的；②体位改变时心率的变化，通常用 30／ 15表示； ③v alsalva试验，反应腹部压力变化时心率的变化；④体位改变时血压的变化；

　⑤握力试验，持续的肌肉收缩舒张压的变化；前两个用来反应迷走神经的活动功能，故心率变异愈小，提示心脏副交感神经病变愈严重。后两个试验反应交感神经的活动功能Ⅲ ， Valsalva试验自主神经反应机制复杂，用于反应交感神经和副交感神经平衡状态的。所有的测试都被认为是有效的自主功能障碍的标志，所以在排斥干扰因素后，这 5 项试验中存在 2 项或 2项以上阳性，可诊断 CAN。

　1． 2心率变异性分析(HR V) 心率变异性与糖尿病心脏自主神经病变的早期有关，心率变化是由交感神经、副交感神经以及多种因素介导的，人体不同状态下心率变化各异，是连续记录正常 QRS 波群周期之间的变异系数，目前已被认为是预测早期 CAD 的敏感指标。

　国外已开发采用便携式心电记录仪或以心搏传感器代替心电的心率变异性检测工具，包括时域分析和频域分析，时域分析：

　指标包括：

　SDNN、 RMSSD 、 PNN50、 SDANN；在评估交感神经活动中是一个有用的工具，通过测量心搏间距并计算不同的数值从而分析评价。频域分析是使用连续小波变化方法生成和分离并基于光谱分析的[ 3 1 ，按不同的频率特征分为高频功率(HF1、低频功率fIJF)、极低频功率(v LF)三种。

　高频与呼吸性窦性心律不齐有关，代表迷走神经的活动，低频归因于交感神经和副交感神经综合效应的影响[4 1 ，极低频与 RASS 系统及体温调节有关。

　LF／ HF 反应交感神经和迷走神经的平衡情况。

　1． 3压力反射敏感性(BRS)分析 BRS基于血压升高可引起心脏迷走神经活动增强，交感神经活动减弱，是反应心率对动脉内血压变化反射性改变敏感度的指标。虽然使用药物改变血压至今都被认为是经典方法，但随着计算机技术发展，现利用血压自发变化的方法检测 BRS，可用于在其他检测方法都没有发现到的亚临床 CAN，几项研究显示 BRS 对于有心力衰竭和心肌梗死病史的患者死亡是独立危险因素[5 41 。

　1． 4肌肉神经交感神经活动(M SNA1

　MSNA 是基于记录骨骼肌在休息或使用微电流作用于皮肤或远端骨骼肌产生生理反应的交感神经传出信号【 7 ]，是最直接测量周围交感神经活动和有用的研究工具，然而其对身体的伤害及花费大故不推荐为首选方法。在糖尿病早期可以有交感神经损害引起的汗腺分泌。

　心血管病防治知识2014 年第 4 期 157 1． 5窦性心率震荡(H RT1

　HRT 是正常人一次室早常有窦性心率先加速，

　后减速的双相式变化的现象，当自主神经功能完好时，会体现出心率震荡现象，受损时这种变化会减弱或消失。主要指标包括：

　(11 震荡初始，即室性早搏后窦性心率加速，主要反映交感神经功能； (2)震荡斜率即室性早搏后窦性心率减速，主要反映迷走神经功能。

　1． 6 QT 间期分析 QT 间期表示心室去极化开始到复极化结束之间的时间，其中一部分是由交感神经起调控作用的，

　因此 QT 间期的异常代表交感神经功能对心脏去极化和复极化影响的结果。Q— T 间期延长与自主神经损害程度相关，是筛查糖尿病心源性猝死风险的重要指标。

　QT 间期差值可用来评估自主神经损害的存在和病变程度，差值愈大，发生心率不齐的风险就愈大。

　1． 7核素显像技术随着核素显像技术的发展，利用交感神经节后纤维释放的去甲肾上腺素与心脏的肾上腺素能受体结合的原理，使用被标记的去甲肾上腺素假性递质与心脏肾上腺素能受体结合，用单光子发射断层成像及正电子发射型断层成像技术，从而获得心脏肾上腺能神经分布图像，确定交感神经损伤部位。

　两种核素显像技术均可显示出糖尿病患者有交感神经对心脏的失神经支配；单光子发射断层成像显像示 CAN 患者心肌标记物滞留减少，以左心室下壁、侧壁和心尖为主，并与 CAN 严重程度相关。正电子发射型断层显像诊断 CAN较心血管反射试验灵敏，约 40％患者 CAN 心血管反射试验阴性但 PET 显像异常。

　2 CAN 的治疗糖尿病患者的血糖及糖化血红蛋白水平力争达标是防止和延缓糖尿病患者 CAN 发生发展的基础。

　此外，有研究显示在此基础上应用某些药物有助于改善 CAN。

　2． 1醛糖还原酶抑制剂(ARI1

　糖尿病神经病变的病因迄今为止仍不确定。多个因素牵连其中包括神经内缺血、缺氧，积累了糖化蛋白质，多元醇代谢的紊乱．缺乏神经生长因子、干扰轴突运输以及自身免疫损伤[ 8 - -9 1 。多元醇代谢的障碍被认为是主要的问题。高血糖激活细胞内多元醇通路造成积累山梨糖醇。增加细胞山梨糖醇的水平导致肌醇缺乏，减少蛋白激酶 c 和 Na／ K— ATP 酶的活性和改变 NAD／ NADH 的比率。

　这导致细胞水和电解质失衡和氧化损伤。醛糖还原酶抑制剂(阿里斯1 多元醇通路的作用未成为限速酶阻塞，减少山梨糖醇的积累和改善神经功能， Goto y [1 o l等人所做的一项安慰剂对照双盲试验中证实了 ARI 可阻止多元醇代谢途径，可以用来减缓和扭转糖尿病心脏自主神经病变的发展，尤其是对轻度或无症状的 DCAN。

　Giugliano D【 l】

　等人所做的试验也得出了上述结论。

　2． 2抗氧化治疗葡萄糖代谢可以产生自由基，高血糖状态下，大量的自由基可引起血管内皮损伤，引起神经轴突变性和脱髓鞘病变。

　抗氧化剂可清除大量自由基，减少对神经的损害，对 CADN 有益。仪一硫辛酸作为强抗氧化剂，一项研究显示在 3 周的硫辛酸治疗是安全带，而且可很大程度上改善糖尿病 CAN症状【】

　2 1 ，提高心率变异性，对早期 CAN有逆转或延缓作用。

　2． 3血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI1

　ACEI 通过减少血管紧张素 Ⅱ的生成及阻止缓激肽的降解，舒张血管；另外还通过血管紧张素醛固酮系统，抑制交感神经兴奋性，一定程度上调节副交感神经、交感神经平衡状态，从而改善 HRV 一些小的研究证实了这一点【】

　3 j。

　2． 4钙拮抗剂可增加神经内毛细血管密度，促进微血管生长，

　阻滞钙离子内流，可促进神经血流量的增加，提高神经传导速度，改善神经缺血、缺氧。

　2． 5 B一阻滞剂尽管 B一阻滞剂有可能掩盖糖尿病患者的低血糖症状，干扰胰岛素释放，但也有报道使用 B一受体阻滞剂可降低心肌梗死后的糖尿病患者死亡率，可能与 CAN 作用有关，合理应用 B一阻滞剂仍然能够使 CAN 患者获益。

　2． 6 B 族维生素慢性高血糖下，机体代谢紊乱及微血管病变使神经缺血缺氧，致神经纤维脱髓鞘和轴索，床上常用维生素 B ：

　的衍生物甲钴胺，可渗入神经细胞及胞体内，刺激神经雪旺细胞的蛋白合成，促进损伤神经细胞修复，改善神经传导速度，从而改善糖尿病性心脏自主神经病变。

　2． 7神经生长因子神经生长因子对多种神经病变均有效。应用神变Jl生。临

　心血管病防治知识2014 年第 4 期经生长因子治疗糖尿病患者 CAN 也取得了一定效果。

　3小结 CAN 发病隐匿，临床表现无特异性，诊断标准尚未达成统一，不同的研究报道差异性很大，给临床工作带来极大的不确定性。故早期发现、早期诊断、

　有效控制血糖及改善自主神经功能有助于 CAN 转归。

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　胰岛素分泌障碍。Ｔ２ＤＭ可引起多器官或组织功能失调。

　目前Ｔ２ＤＭ的发病机制尚未完全明确，但近年来的研究进展已对Ｔ２ＤＭ的认识带来了一些全新的面貌，特别是环境因素与遗传因素在分子水平的认识已为Ｔ２ＤＭ的治疗开辟了一些鼓舞人心的新领域。关键词：２型糖尿病；遗传因素；环境因素；发病机制ＴｈｅＰaｔｈｏgｅｎｅｓｉｓＭｅｃｈaｎｉｓｍｓｏｆＴyｐｅ２ＤｉaｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓ　 GAO Jing， DUAN Chang， LI Li－juan.（Department of Pathophysiology，Zunyi Medical College，Zunyi ５６３０００，China）Ａｂｓｔｒaｃｔ：Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ（Ｔ２ＤＭ）

　ｉｓａｐｏｌｙｇｅｎｅｓｈｅｒｅｄｉｔｙｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｅｄｂｙｂｏｔｈｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃａｎｄｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｓ.Ｔ２ＤＭｉｓａｃｏｍｐｌｅｘｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａａｎｄｔｈｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｉｓｌｅｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄ／ｏｒｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅ－ｔｉｏｎ.Ｔ２ＤＭｉｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｗｉｔｈｔｈｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｓｏｒｔｉｓｓｕｅｓ.ＡｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＴ２ＤＭｒｅｍａｉｎｓｕｎｃｌｅａｒ，ｔｈｅｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｅｓａｂｏｕｔｉｔｈａｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄｓｏｍｅｎｅｗｖｉｅｗｓ.Ｔｈｅｓｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｐｉｏ－ｎｅｅｒｓｏｍｅｉｎｓｐｉｒｉｎｇｎｅｗａｒｅａｓｆｏｒＴ２ＤＭｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ.Kｅy wｏｒｄｓ：Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ；Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　　２型糖尿病（ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）又称为非胰岛素依赖性糖尿病，是一组从主要表现为胰岛素抵抗伴胰岛素相对不足到主要表现为胰岛素不足伴胰岛素抵抗的异质性很大的一类疾病。

　目前全世界Ｔ２ＤＭ患者达５亿以上，而中国占有大约１／３的患者［１］。

　Ｔ２ＤＭ是一种多基因遗传性疾病，起病隐匿，发病机制尚未阐明。

　近年来的研究已对Ｔ２ＤＭ的认识带来了一些全新的面貌。

　现就近年来Ｔ２ＤＭ发病机制的相关进展予以综述。1　人类白细胞抗原相关的遗传易患性人类白细胞抗原（ｈｕｍａｎｌｅｕｃｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ，HLＡ）是第一个被发现与疾病有明确联系的遗传系统，这些疾病多属于病因不明与环境或遗传因素有关。

　目前已知１型糖尿病（ｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ１ＤＭ）与 HLＡ有关［２］，而近年来一些学者发现Ｔ２ＤＭ与HLＡ也存在着关联。邓春颖等［３］发现，HLＡ－Ａ*０２０５和 HLＡ－Ａ*３０相互作用，共同增加了Ｔ２ＤＭ发病的危险性。Ｍａ等［4］研究证实，HLＡ－ＤＱＡ１*０３０１和 HLＡ－ＤＱＡ１ *０５０１等位基因为Ｔ２ＤＭ的易患基因，而 HLＡ－ＤＱＢ１*０５０１等位基因与糖尿病肾病的保护作用有关。

　Ａｌ－Ｄａｇｈｒｉ等［５］发现，维生素Ｄ受体基因多态性和HLＡＤＲＢ１*０4相互调节可导致Ｔ２ＤＭ发病。胰岛素受体（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，IＲ）与 HLＡ抗原具有高度的相关性。

　IＲ是含２个 α和２个 β亚单位的四聚体，有趣的是Ⅰ类主要组织相容性复合体重链（HLＡ－Ａ、HLＡ－Ｂ、HLＡ－Ｃ）可成为 IＲ的一个亚单位。

　Kｉｔｔｕｒ等［６］研究显示，HLＡ抗原可与人类Ｂ淋巴细胞表面的胰岛素结合位点相结合。

　可见，Ｔ２ＤＭ的发病与 HLＡ存在一定的关联，也就是说，Ｔ２ＤＭ的遗传易患性是 HLＡ相关性的。２　ＩＲ已发现大量的 IＲ突变与Ｔ２ＤＭ的发病有关。

　Ｔａｙｌｏｒ等［７］曾将 IＲ基因的突变分为５个类型：①IＲ合成受损；②IＲ向胞膜的转运受损；③IＲ亲和力下降；④酪氨酸激酶活性下降；・５３９３・医学综述２０１５年１１月第２１卷第２１期ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｎｏｖ.２０１５，Ｖｏｌ.２１，Ｎｏ.２１

　⑤IＲ降解加速。Ｔ２ＤＭ患者除胰岛素分泌不足外，常伴有显著的胰岛素抵抗。

　研究发现，胰岛素抵抗与 IＲ的数目及和胰岛素的亲和力有关，即 IＲ数目越多或亲和力增强，组织对胰岛素越敏感；反之，IＲ数目越少或亲和力减弱，组织对胰岛素越不敏感，即组织对胰岛素产生了抵抗。

　临床上多见于超重或肥胖的患者，由于患者细胞膜上的 IＲ数目减少或存在缺陷，以致胰岛素不能充分发挥其正常的生理效应，产生胰岛素抵抗，最终引起Ｔ２ＤＭ。3　葡萄糖的跨膜转运Ｔ２ＤＭ患者通常呈现出明显的葡萄糖清除能力下降。

　葡萄糖清除包含依赖胰岛素和不依赖胰岛素两条途径。

　葡萄糖跨膜转运经由细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔ－ｅｒｓ，ＧLＵＴｓ）执行。

　ＧLＵＴｓ是含１３个成员的大家族，促进葡萄糖按热力学平衡行易化扩散（从高浓度向低浓度扩散）。Ｍａｒｔｉｎ等［８］在一项长达２５年追踪观察中证实，葡萄糖清除能力的下降与胰岛素敏感性下降呈正相关。

　ＧLＵＴ１表达于各类细胞，满足细胞的基础糖需求，ＧLＵＴ２表达于胰岛 β细胞，ＧLＵＴ３表达于神经细胞，这些ＧLＵＴｓ均不依赖胰岛素。ＧLＵＴ4 广泛表达于各类细胞，包括肌肉、脂肪组织，与其他ＧLＵＴｓ不同的是，ＧLＵＴ4 依赖胰岛素。

　人类ＧLＵＴ１、２、３的功能障碍或表达不足与Ｔ２ＤＭ的关联尚未见报道，ＧLＵＴ4 的基因突变或多态性与Ｔ２ＤＭ的关联目前亦无明确的定论。Kｕｓａｒｉ等［９］曾报道，ＧLＵＴ4 基因在３８３位突变（缬氨酸→异亮氨酸）可能与Ｔ２ＤＭ的发病有关，但也有许多学者未能证实此突变与Ｔ２ＤＭ的关联。

　ＧLＵＴ4 合成后，９０％以上储存在胞内小泡，并不表达于胞膜上。

　受胰岛素刺激后，ＧLＵＴ4 始转运至胞膜发挥葡萄糖转运功能。

　Ｗｅｉｊｅｒｓ［１０］提出，胞膜的脂质构成可以严重影响ＧLＵＴ4 的功能，当胞膜的不饱和脂肪酸被饱和脂肪酸替代后，其空间构型的变化会严重干扰胰岛素刺激的ＧLＵＴ4 对葡萄糖的转运，形成胰岛素的敏感性下降（胰岛素抵抗）。

　肥胖、缺乏运动、高脂血症等Ｔ２ＤＭ的主要发病因素均能导致胞膜的脂质构成异常，Ｗｅｉｊｅｒｓ［１０］认为，这可能是上述因素导致胰岛素抵抗的主要机制，而且胞膜的不饱和脂肪酸被饱和脂肪酸替代后，可引起胞膜僵硬及流动性下降，当红细胞胞膜出现僵硬和变形能力降低后即可导致组织缺氧和微循环功能障碍，后者可能是Ｔ２ＤＭ微血管病的重要基础。4　葡萄糖受体葡萄糖受体存在于胰岛 β细胞膜上，通过接受血糖的刺激而调控胰岛素的分泌功能，即当胰岛 β细胞摄入葡萄糖后，就会刺激葡萄糖受体通过环磷酸腺苷并在Ｃａ２＋作用下引起胰岛素的释放，而当葡萄糖受体功能异常时，胰岛 β细胞对血糖刺激的反应能力降低，胰岛素分泌量减少，导致Ｔ２ＤＭ的发病。临床资料表明［１１］，Ｔ２ＤＭ患者在糖尿病倾向期，β细胞对葡萄糖刺激的反应降低，胰岛素分泌量减少；在隐性糖尿病期，妊娠或其他应激下可出现糖耐量降低；在化学性糖尿病期，胰岛 β细胞对血糖的刺激不敏感；而在临床糖尿病期，葡萄糖刺激胰岛素的分泌进一步减少，可见，Ｔ２ＤＭ胰岛素相对不足，不仅与 IＲ的数目及和胰岛素的亲和力相关，还可能与胰岛 β细胞对血糖刺激的反应能力下降有关。5　双激素异常２０世纪８０年代，Ｕｎｇｅｒ和Ｏｒｃｉ［１２］提出了Ｔ２ＤＭ“双激素异常”学说，认为Ｔ２ＤＭ不仅与 β细胞分泌的胰岛素绝对或相对不足有关，还与 α细胞分泌的胰高血糖素绝对或相对增高密切相关。

　研究表明［１３］，Ｔ２ＤＭ患者出现的高血糖反应均伴有胰高血糖素绝对或相对升高，尤其在Ｔ２ＤＭ中晚期，胰高血糖素比正常值高２～4 倍。胰岛中 α细胞分泌的胰高血糖素在保持血糖稳定中起重要作用。

　正常情况下，进餐后血糖增高刺激早时相胰岛素分泌，抑制 α细胞分泌的胰高血糖素，从而使肝糖输出减少，防止出现餐后高血糖。

　Ｔ２ＤＭ患者由于胰岛 β细胞数量明显减少，α／β细胞比例显著增加，另外 α细胞对葡萄糖敏感性降低，从而使胰高血糖素水平升高，肝糖输出增加，最终导致Ｔ２ＤＭ发病。6　胃肠道与Ｔ２ＤＭ近年来国外学者通过分析接受减肥手术后的糖尿病患者发现，胃转流手术对重度肥胖Ｔ２ＤＭ的控制具有意想不到的效果［１4］。

　此后，越来越多的研究证明，胃转流手术可以作为一种糖尿病治疗的新方法。

　２０１０年１１月中华医学会糖尿病分会首次将胃转流手术列入中国版糖尿病治疗指南［１５］。

　胃转流手术的独特之处在于改变了食物与胃肠道接触的区域，重新建立了胃肠道激素的动态平衡，最终使胰岛功能得到改善、病情缓解。在生理状态下，胃肠道激素包括肠促胰岛素分泌肽和抗肠促胰岛素分泌肽，两者保持动态平衡，并通过肠道－胰岛轴作用于胰岛细胞，调节胰岛素的分泌功能。

　正常情况下，进食后营养物质到达小肠引起肠促胰岛素分泌肽增加，从而使胰岛素分泌增多，同时机体通过负反馈作用产生抗肠促胰岛素分泌肽调节胰岛素分泌功能，保持餐后血糖稳定。

　而在病理状态下，肠促胰岛素分泌肽和抗肠促胰岛素分泌肽的失衡将会引起胰岛素抵抗，从而导致Ｔ２ＤＭ的发生。

　另外，研究发现肠道 L 细胞也具有调节胰岛功能，当致病因素作用于机体时，L 细胞分泌激素包括胰高血糖素样肽１、胰高血糖素样肽２、多肽ＹＹ等，可以调控胰岛 β细胞增生、增殖和再生，保持胰岛 β细胞功能正常；如果肠道 L 细胞功能异常，即 L 细胞分泌激素不能调控胰岛 β细胞增生、增殖和再生，则胰岛 β细胞功能减退或凋亡［１５］。

　因此，Ｔ２ＤＭ也可能是一种肠道 L 细胞功能缺陷性疾病，即肠道 L 细胞调节胰岛功能障碍也可能是Ｔ２ＤＭ主要发病机制之一。Ｔ２ＤＭ患者多存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足两方面异常，在发病中晚期往往出现胰岛 β细胞凋亡。

　临床上Ｔ２ＤＭ患者口服降糖药的作用机制多为增强胰岛 β细胞的敏感性或促进胰岛素分泌以稳定血糖，均无法解决胰岛 β细胞凋亡这一难题。

　然而，以胰高血糖素样肽１为代表的胃肠激素多肽类药物的应用使Ｔ２ＤＭ的治疗获得突破性进展［１６］，有望为Ｔ２ＤＭ患者提供全新的治疗方案。7　其　他Ｔ２ＤＭ发病涉及的因素还有许多，现简述如下。7.1　炎症与Ｔ２ＤＭ　１９９９年首次提出炎性细胞因子可预测Ｔ２ＤＭ的发生［１７］；２００３年Ｓｃｈｍｉｄｔ和Ｄｕｎｃａｎ［１８］研究证明升高的唾液酸、血清黏液蛋白、白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，IL）６、Ｃ反・６３９３・医学综述２０１５年１１月第２１卷第２１期ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｎｏｖ.２０１５，Ｖｏｌ.２１，Ｎｏ.２１

　应蛋白水平也可预测Ｔ２ＤＭ的发生；此外，临床研究亦表明，炎症反应在糖尿病心肌病的发展中发挥重要作用［１９］，因此提出，Ｔ２ＤＭ可能是细胞因子介导的炎症反应，炎性因子在Ｔ２ＤＭ的发病机制中起媒介作用，此观点被称之为Ｔ２ＤＭ的“炎症学说”。炎性因子在Ｔ２ＤＭ发病中的机制尚未完全阐明，可能机制如下：①胰岛 β细胞结构与功能障碍，如炎性因子 IL－６受血糖调节，血糖升高时，IL－６分泌增加，导致Ｂ淋巴细胞产生大量 IｇＧ，进而促进杀伤性Ｔ淋巴细胞激活，与其他细胞因子共同作用产生细胞毒性，致使胰岛 β细胞凋亡；胰岛素分泌不足时，IL－１β既可促进炎症反应，又可诱发抗原的释放，两者共同作用导致胰岛 β细胞的坏死，从而使胰岛素的分泌进一步降低。

　②炎性因子可引起内皮结构损伤，使胰岛素在组织细胞中转运障碍从而引起胰岛素抵抗的发生。

　③许多炎性因子，如肿瘤坏死因子 α、IL－６、单核细胞趋化蛋白１还可能通过干扰胰岛素信号转导而诱发胰岛素抵抗 IＲ［２０］，其机制较为复杂，涉及多个环节，有待进一步明确。7.２　乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ，HＢＶ）与Ｔ２ＤＭ的相关性　HＢＶ与Ｔ２ＤＭ的发生密切相关。

　Ｃｕｓｔｒｏ等［２１］发现，成人慢性乙型肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ＣHＢ）中Ｔ２ＤＭ的发病率为２５.０％，是普通人群的4 倍。

　一项５９4 例糖尿病及 HＢＶ感染率的调查比较显示，HＢＶ感染者中糖尿病的阳性率为２１.０％，而抗－HＢＶ糖尿病的发生率为 4.２％［２２］。

　Ｓｏｖｅｒｉｎｉ等［２３］研究亦显示，HＢＶ感染可增加Ｔ２ＤＭ的易患性。

　以上研究均提示 HＢＶ感染是Ｔ２ＤＭ的重要危险因素［２4－２５］。HＢＶ致Ｔ２ＤＭ的发病机制尚未完全清楚，其可能机制如下：HＢＶ感染可启动自身免疫反应，对胰岛 β细胞造成损伤，影响胰岛素的分泌［２６］；HＢＶ－ＤＮＡ可导致胰岛 β细胞功能障碍，使 β细胞分泌更多的胰岛素前体，而成熟胰岛素缺乏［２７］；HＢＶ核心抗原结合蛋白Ｃ－１２与 IＲ在同一位点存在，受体构象可能改变［２８］；此外，HＢＶ感染引起肝细胞损伤后可能会影响糖代谢的相关酶和激素，诱发糖代谢综合征［２９－３０］。

　可见，HＢＶ病毒感染在Ｔ２ＤＭ的发病过程中起重要作用。7.3　Ｔ２ＤＭ发病与胚胎发育　Ｂａｒｋｅｒ［３１］提出了一个假说，即健康和疾病的（胎儿）发育根源。

　该观点认为，胚胎期宫内发育的不良因素将会影响胚胎的发育，并维持影响至成年，造成成年后易患某些疾病。

　Ｂａｒｋｅｒ［３１］的学说激起了人们对胎儿发育因素影响出生后健康和疾病发展的研究兴趣。

　此后大量的研究资料显示，胚胎时期的营养状况与糖尿病的发病有非常密切的关系，并且已经证实，胚胎期的营养不良可增加Ｔ２ＤＭ的易患性和发病率［３２］。

　Hａｌｅｓ和Ｂａｒｋｅｒ［３３］用“节俭表型假说”进一步揭示了胎儿宫内发育不良会改变个体表型扰乱代谢，导致Ｔ２ＤＭ的发病。那么在糖尿病发生发展过程中，个体的表型如何改变呢？Ｓｉｍｍｏｎｓ［３4］发现，孕鼠的饮食中缺乏蛋白质会造成糖皮质激素受体和过氧化物酶体增殖激活物受体低甲基化，而过氧化物酶体增殖激活物受体辅激活因子１α作为线粒体基因转录的关键辅激活因子，已被证实是Ｔ２ＤＭ发病的重要环节。

　Ｎｇ等［３５］发现，与对照组相比，长期高脂饮食的雄性ＳＤ大鼠雌性后代在早期就出现胰岛分泌功能和糖耐量受损的现象。

　动物模型研究也表明［３６］，胎儿宫内发育迟缓损害胰岛分泌功能，是由于不利于胎儿发育的宫内环境会使胰岛相关的基因表达发生改变，导致胰岛 β细胞的数量降低、胰岛素分泌量不足，继而增加在成年期的Ｔ２ＤＭ患病风险。

　此外，对孕鼠行双侧子宫动脉结扎术后，发现其胎儿宫内发育迟缓子鼠胰岛 β细胞甲基化ＣｐＧ结合蛋白２与十二指肠同源盒因子１基因的启动子区结合，从而抑制了胰腺十二指肠同源盒１的表达，导致胰腺发育不全，增加了胎儿宫内发育迟缓子鼠Ｔ２ＤＭ的易患者性［３７－３８］。

　由此可见，胚胎期环境改变造成子代大鼠表型的变化，即表观遗传学改变可能是导致Ｔ２ＤＭ易患性增加的重要原因。8　展　望Ｔ２ＤＭ是常见病、多发病，并已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，更值得重视的是Ｔ２ＤＭ的发病正趋向于低龄化。

　Ｔ２ＤＭ的发病机制极为复杂，至今尚未完全阐明。

　胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷、细胞膜脂质成分的改变、炎症、胃肠道效应、病毒感染等多因素的作用在Ｔ２ＤＭ发生、发展中起重要作用。

　胚胎期宫内环境的改变与Ｔ２ＤＭ的发生亦有一定的关系，但其机制有待进一步研究。相信在不久的将来，会有更清晰的理论形成，为Ｔ２ＤＭ的诊断、预防和治疗提供新的思路。参考文献［１］　ＷｅｎｇＪ，ＰｏｚｚｉｌｌｉＰ.ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＲｅｖｉｅｗｓ－－ＣｈｉｎｅｓｅＤｉａｂｅｔｅｓＳｏｃｉｅｔｙｓｐｅｃｉａｌｉｓｓｕｅ：ＡｓｍａｌｌｂｕｔｅｎｃｏｕｒａｇｉｎｇｓｔｅｐｔｏｗａｒｄｔｈｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｃｏｎｔｒｏｌｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］.Ｄｉａｂｅ－ｔｅｓＭｅｔａｂＲｅｓＲｅｖ，２０１4，３０（６）：44５－44６.［２］　ＺａｌｌｏｕａＰＡ，Ｓｈｂａｋｌｏ H，HａｌａｂｙＧ，et al.Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｆａｍｉｌｙｈｉｓｔｏｒｙｄａｌａｙｓｔｈｅｏｎｓｅｔｏｆｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］.ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００２，８７（７）：３１９２－３１９６.［３］　邓春颖，童南伟，李秀钧.基因 HLＡ－Ａ０２０５、HLＡ－Ａ３０与成人迟发自身免疫性糖尿病的关系研究［Ｊ］.生物医学工程学杂志，２０１０，２７（５）：１０８９－１０９4.［4］　ＭａＺＪ，ＳｕｎＰ，ＧｕｏＧ，et al.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅ HLＡ－ＤＱＡ１ａｎｄHLＡ－ＤＱＢ１ＡｌｌｅｌｅｓｉｎＴｙｐｅ２ＤｉａｂｅｔｓＭｅｌｌｉｔｕｓａｎｄＤｉａｂｅｔｉｃＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎｔｈｅ HａｎＥｔｈｎｉｃｉｔｙｏｆＣｈｉｎａ［Ｊ］.ＪＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ，２０１３，２０１３：4５２５３７.［５］　Ａｌ－ＤａｇｈｒｉＮＭ，Ａｌ－ＡｔｔａｓＯ，ＡｌｏｋａｉｌＭＳ，et al.ＶｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄ HLＡＤＲＢ１*０4 ｃｏｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎＳａｕｄｉｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］.Ｊ Iｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１８８（３）：１３２５－１３３２.［６］　KｉｔｔｕｒＤ，ＳｈｉｍｉｚｕＹ，ＤｅＭａｒｓＲ，et al.IｎｓｕｌｉｎｂｉｎｄｉｎｇｔｏｈｕｍａｎＢｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｓｉｓａｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆ HLＡｈａｐｌｏｔｙｐｅ［Ｊ］.ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９８７，８4（５）：１３５１－１３５５.［７］　ＴａｙｌｏｒＳI，ＣａｍａＡ，ＡｃｃｉｌｉＤ，et al.Ｇｅｎｅｔｉｃｂａｓｉｓｏｆｅｎｄｏｃｒｉｎｅｄｉｓ－ｅａｓｅ１：ｍｏｌｅｃｕｌａｒｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］.ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，１９９１，７３（６）：１１５８－１１６３.［８］　ＭａｒｔｉｎＢＣ，ＷａｒｒａｍＪH，KｒｏｌｅｗｓｋｉＡＳ，et al.Ｒｏｌｅｏｆｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａ２５－ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｓｔｕｄｙ［Ｊ］.Lａｎｃｅｔ，１９９２，３4０（８８２５）：９２５－９２９.［９］　KｕｓａｒｉＪ，ＶｅｒｍａＵＳ，ＢｕｓｅＪＢ，et al.Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｇｅｎｅｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＧLＵＴ－4）

　ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｍｍｏｎ－ｔｙｐｅｎｏｎ－ｉｎｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］.ＪＣｌｉｎ Iｎｖｅｓｔ，１９９１，８８（4）：１３２３－１３３０.［１０］　ＷｅｉｊｅｒｓＲＮ.Lｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅｓａｎｄｉｔｓｒｅｌｅｖａｎｃｅｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］.ＣｕｒｒＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｖ，２０１２，８（５）：３９０－4００.［１１］　ＯｋａＲ，Ｙａｇｉ K，ＳａｋｕｒａｉＭ，et al.Iｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎ－ｓｉｔｉｖｉｔｙｏｎｔｈｅｏｒａｌｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｔｅｓｔ（ＯＧＴＴ）

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